Са идентифицирани редки имунни нарушения

Дефицитът на рецептора причинява проблеми в множество органи

Заден план

Изследователи са описали ново генетично разстройство, причинено от хаплоинфекция с CTLA-4, частичен дефицит в рецептора, наречен CTLA-4, който служи като спирачка за имунните клетки. Противно на проучванията при мишки, които не показват големи дефекти, частичният дефицит на CTLA-4 в хората разстройва няколко компонента на имунната система и предизвиква възпаление в органите като мозъка, стомашно-чревния тракт и белите дробове. Изследването се появява в броя на науката от 26 септември 2014 г.

Имунната система предпазва тялото от вредни микроби като вируси и бактерии, както и от увредени или нездравословни клетки. Понякога имунните клетки като Т клетките могат погрешно да разпознават собствените клетки, органи и тъкани на тялото като вредни, причинявайки автоимунност. Нарушените имунни клетки също могат да наводнят тъканите, създавайки поражения. Серия от контролно-пропускателни пунктове регулира имунната активност, за да предотврати тези проблеми.

Резултати от изследването

CTLA-4 рецепторът е един такъв контролен пункт за Т клетки. Той ограничава активността и продукцията на Т клетките. Хората имат две копия на гена, който произвежда рецептора, наследявайки един от всеки родител. При миши модели прекъсването и на двете копия на CTLA-4 гена води до прекомерна Т-клетъчна активност и смърт. Обаче присъствието на едно нормално копие на CTLA-4 е достатъчно за поддържане на здравето на мишки. При хората, обаче, разликите в CTLA-4 гена са свързани с различни нарушения, но последиците от дефицита на CTLA-4 са били преди това неизвестни.

значение

Правителствени изследователи, заедно с сътрудници от институции, включително университета, Yale University и Garvan Institute of Medical Research, са идентифицирали пациенти от четири несвързани семейства с CTLA-4 haploinsufficiency. За разлика от това, което е наблюдавано при мишки, хората с само едно функционално копие на CTLA-4 гена изпитват тежки симптоми, включително анормална активност на Т-клетките и разрушаване на органи чрез инфилтриране на имунни клетки.

Освен това, изследователите установиха, че CTLA-4 рецепторът има нови роли в имунни клетки, различни от Т-клетки, особено В-клетки, продуциращи антитяло. Пациентите са имали по-ниски нива на здрави В-клетки, по-високи нива на автоимунни В-клетки и разрушителни натрупвания на В-клетки в органите. Това наблюдение е неочаквано, тъй като предишни изследвания, изследващи дефицита на CTLA-4 при мишки, не разкриват такива проблеми. Въпреки това, как рецептора на CTLA-4 засяга функцията на В клетките, изисква допълнително проучване.

Следващи стъпки

Изследването е идентифицирало ново генетично заболяване, което причинява тежко нарушение на имунната система, засягащо както Т, така и В-клетките. В допълнение, изследването показва, че органовите лезии при засегнатите пациенти, които могат да бъдат погрешни за инфекция или рак, са причинени вместо от дерегулирани имунни клетки, които нямат достатъчно количество CTLA-4. С тази информация недиагностицирани пациенти с подобни симптоми могат потенциално да бъдат изследвани за дефекти на CTLA-4.

Изследователите по темата понастоящем изследват терапевтични възможности за хора с ХТЛО-4 haploinsufficiency. Лекарства, одобрени за други цели, като рапамицин, който блокира Т-клетъчната активност, и CTLA-4-Ig, които имитират функцията на CTLA-4 рецептора, могат да компенсират генетичния дефект.

препратка

Освен това, екипът ще разгледа малкото членове на семейството, които носят генетичната мутация, но са здрави. Разбирането на причините, поради които тези хора не развиват заболяването, ще предложи ценни улики за това как се регулира CTLA-4 и евентуално как да се лекуват пациентите.

Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, Schickel JN, Tran DQ, Stoddard J, Zhang Y, Frucht DM, Dumitriu B, Scheinberg Р, Folio LR, Frein CA, , Heller T, Seroogy CM, Huttenlocher A, Rao VK, Su HC, Kleiner D, Notarangelo LD, Rampertaap Y, Olivier KN, McElwee J, Hughes J, Pittaluga S, Oliveira JB, Meffre E, Fleisher TA, Holland SM, Lenardo MJ, Tangye SG, Uzel G. Имунна дерегулация при хора с хетерозиготни зародишни мутации в CTLA4. Наука (2014 г.).

Drs. Томас А. Флийшер, Майкъл Д. Ленкардо и Гулбу Узел са съответните автори на това изследване.