Доклад на експертната комисия по въпросите на хранителната алергия

Обективен

Заден план

13-14 март 2006 г .; Национален институт по алергии и инфекциозни болести;

Законът за хранителните алергени и защитата на потребителите от 2004 г. (Обществен закон 108-282) изисква от секретаря на здравеопазването и службите за хуманна медицина, чрез директора на ведомството) да свика ad hoc група от експерти по алергия и имунология, за да прегледа текущите основни И усилия за клинични изследвания, свързани с хранителни алергии, и изисква групата да отправя препоръки до секретаря за засилване и координиране на изследователските дейности, свързани с хранителни алергии.

Общ преглед на хранителните алергични реакции

По искане на директора по въпросите на храните, Националният институт по алергии и инфекциозни болести (МБАЛ) свика експертната група за изследване на хранителната алергия през март 2006 г. като работна група на Съвета за национална консултативна алергия и инфекциозни болести. Д-р Дийн Д. Меткалф и Д-р Стивън Дж. Гали (Университет Станфорд) съвместно председателстваха 19-членна група от национални и международни експерти. Други участници бяха представители на различни федерални агенции, професионални общества, застъпнически групи и организации, както и заинтересовани лица. Списъкът на членовете на експертните съвети и списъкът с наблюдатели от групата са включени в приложение А; Дневният ред за заседанията е в приложение Б.

Общ преглед на изследванията, свързани с хранителните алергии

Срещата на Експертната група започна с поредица от презентации, включващи презентация на персонала за преглед на текущото портфолио от научни изследвания, последвана от 10 пробиви, посветени на ключови теми, свързани с изследванията на хранителната алергия. Презентациите и пробните сесии се позоваха на ключови научни публикации, които са от значение за напредъка в научните изследвания в областта на хранителната алергия и разработването на изследователски препоръки. Панелът проведе обобщени сесии, за да интегрира и да даде приоритет на препоръките от всяка сесия за пробив.

Този доклад обобщава констатациите и препоръките на експертната група.

Основни и предклинични изследвания

Хранителната алергия е имунологично заболяване, отговорно за значителна заболеваемост. В Съединените щати разпространението на хранителни алергии е 6-8% от децата под четиригодишна възраст и е 3,7% от възрастните. Преобладаващата хранителна алергия изглежда се увеличава, като съществено се увеличават алергиите към фъстъците. Хранителната алергия често се съпровожда от други алергични заболявания, включително атопичен дерматит (екзема) и астма, а астмата е важен рисков фактор за тежки алергични реакции към храната. Пациентите с хранителна алергия могат да имат леки реакции като кошери, но също така са изложени на риск от анафилаксия, тежка и животозастрашаваща системна алергична реакция, характеризираща се с копривна треска, падане на кръвното налягане, обструкция на горните дихателни пътища и силен хрипове. Хранителната алергия представлява около 35-50% от посещенията в спешното отделение за анафилаксия и причинява около 30 000 епизода на анафилаксия и 100-200 смъртни случая годишно в Съединените щати. Дори и при стриктно избягване на известни хранителни алергени, всяка година приблизително един на всеки четири алергични лица в храната ще има случайно излагане, което води до реакция, предизвикана от храната. Тежки, животозастрашаващи реакции се появяват най-вече при подрастващи и млади възрастни, а фъстъците и ядките са най-честите причини за такива реакции. Понастоящем единствените лечения за хранителна алергия са избягване на алергии и управление на реакции, причинени от експозиция на алергени. В допълнение към психологическите ефекти на риска от смърт и стигмата за избягване на обикновени храни хранителната алергия има хранителни въздействия върху здравето, развитието и начина на живот на децата.

Епидемиология и генетика на хранителната алергия и анафилаксия

Следователно хранителната алергия се очертава като важен проблем за общественото здраве, основаващ се на нарастващото му разпространение, постоянство през целия живот на тези, които са сенситирани към храните, които най-вероятно ще причинят сериозни реакции (фъстъци и черупкови плодове), потенциал за фатални реакции и липса На превантивно лечение, различно от избягване на храните.

Лекарите основават диагнозата хранителна алергия главно върху клиничната история. Потвърждаваща информация може да се получи чрез кръвни тестове или тестове за кожни болки, които откриват алергични (IgE) антитела към хранителни алергени. Най-категоричният диагностичен тест е двойно-сляпо, плацебо-контролирано хранително предизвикателство (DBPCFC), при което пациентите се хранят с увеличаващи се количества от въпросните храни в внимателно наблюдавана клинична изследователска среда. Когато се провеждат от опитни клинични изследователи, рисковете могат да бъдат сведени до минимум, но DBPCFC все още е свързана с потенциал за тежки алергични реакции, което поражда сложни въпроси за използването му в клиничните изследвания. Тези въпроси са адресирани другаде в този документ.

Хранителната алергия се определя като имунно-медиирана нежелана реакция към храната. При алергични индивиди определени храни задействат имунната система, за да произведат характерен клас антитела срещу алергена, наречен имуноглобулин Е (IgE). IgE се свързва с рецептори, които присъстват на повърхността на два типа клетки – мастоцити, които присъстват в тъканите; И базофили, които циркулират в кръвта. Когато човек, който е бил сенсибилизиран на даден алерген, е повторно експониран на този алерген, алергенът се свързва с IgE върху тези клетки, като ги задейства, за да освободят мощни медиатори на алергично възпаление, включително хистамин, левкотриени и протеинови пратеници, известни като цитокини. Тези медиатори стимулират натрупването на еозинофили – вид бели кръвни клетки, характерни за алергичното възпаление. Медиаторите отговарят и за появата на алергични симптоми. Например, хистаминът предизвиква изтичане на течности от малки кръвоносни съдове в тъканите и предизвиква свиване на гладката мускулатура. При леки алергични реакции изтичането на малки количества течност в кожата допринася за уртикария или уртикария. При тежки алергични реакции изтичането на по-големи количества течност от кръвоносната система може да доведе до спадане на кръвното налягане. Контракцията на гладките мускули в ларинкса и трахеята прекъсва въздушния поток. Контракцията на гладките мускули в белия дроб допринася за бронхоспазъм и хрипове, признаци на тежка астма. Антихистамините блокират ефектите на ниски и умерени концентрации на хистамин и могат да бъдат ефективни при лечението на леки алергични реакции, особено кошерите. Тъй като тежките алергични реакции генерират високи концентрации на хистамин и други медиатори, които не са блокирани от антихистамини, антихистамините са далеч по-малко ефективни при тежки реакции. Най-ефективната терапия за тежки алергични реакции е епинефринът, който обръща ефектите на хистамин и други медиатори върху кръвоносните съдове и гладките мускули, както и блокира продължителното освобождаване на медиатори от мастоцити и базофили.

Производството на IgE антитела е сложен процес, включващ последователни клетъчни взаимодействия, включващи няколко вида клетки от имунната система, включително антиген-представящи клетки, които поглъщат алергените и ги представят на имунната система и Т и В лимфоцитите. При алергични индивиди подмножество от Т-лимфоцити произвежда определени цитокини, които индуцират В-лимфоцитите да продуцират IgE в допълнение към други класове антитела. Други цитокини са мощни инхибитори на синтеза на IgE. Балансът на тези цитокини, получени от Т клетки, при дадено лице допринася за вероятността да стане сенсибилизирано и да има алергични симптоми.

Правителството е основният източник на федерално финансиране за основни, транслационни и клинични изследвания на хранителната алергия. В сферата на здравеопазването, определеният водещ институт, въпреки че институциите (напр. Националният институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания) подкрепят основните изследвания, свързани с изследванията на хранителната алергия, като имунология на стомашно-чревния тракт. През 1996 г. и през 2003 г. бяха проведени експертни панели за преглед на изследванията в областта на хранителната алергия и текущият панел през 2006 г.

Портфейлът за изследване на хранителната алергия се разшири значително от последния преглед на експертната група. Това портфолио включва няколко проекта, насочени единствено към изследователи; Програма за мулти-изследователска програма за млечна алергия; И консорциум от изследователи в областта на хранителната алергия (CoFAR), които провеждат предклинични изследвания и клинични изпитвания. В допълнение към тези проекти, консорциумът за астма в Inner-City (ICAC) спонсорира проучване на деца, записани при раждането, които са изложени на висок риск от развитие на алергични заболявания. Theernment също така подкрепя широк спектър от основни изследователски проекти за фундаментална имунология, алергични механизми и мукозна имунология, които несъмнено ще улеснят напредъка в изследванията на хранителната алергия.

През 2006 г. термаментът ще отвори две клинични изпитания за предотвратяване на хранителни алергии и други алергични заболявания чрез друга програма за клинични изследвания, ИТМ (Immune Tolerance Network). Клиничните изпитвания, проведени от CoFAR, ICAC и ITN, са изложени по-нататък в този доклад в раздела за клинични изследвания. Накратко, в следващите параграфи се очертават наскоро и бъдещи планирани инициативи, насочени към изследванията на хранителната алергия

През ФГ 2005 г., инициативата стартира CoFAR с планирана подкрепа за пет години, плюс допълнителна подкрепа, предназначена за статистически и клиничен координационен център на CoFAR. Тази инициатива отговаря на препоръките на Експертната група за изследване на хранителната алергия от 2003 г. и ще подкрепя

Панелът обсъди редица предизвикателства, свързани с разширяването на подкрепата за изследване на хранителната алергия. Главен сред тях е малкият кадър на академичните следователи, работещи на тази арена. Всяко продължително разширяване на научноизследователските усилия ще изисква нови изследователи в тази област, предизвикателна перспектива в ерата на строги фискални ограничения. Нещо повече, неотдавнашното нарастване на изследванията в областта на хранителната алергия е силно използвано чрез заявени научноизследователски програми, в противовес на присъщия растеж на броя на безвъзмездните проекти за изследователски проекти, инициирани от изследователите. В тази връзка само 15% от текущата подкрепа за изследване на хранителната алергия е чрез назначени от изследователи награди, в сравнение с приблизително 60% от назначените от изследователя награди за целия спектър от подкрепени с термина изследвания на имунологията и имунно-медиираните заболявания. Издирваните изследователски програми в областта на хранителната алергия включват CoFAR и програма за мулти-изследователска програма за млечна алергия. Младите изследователи обикновено гледат на сериозно портфолио от проучвания, инициирани от изследователи, като знак, че дадено поле ще се радва на подкрепа за продължаване и, разбираемо, ще разгледа нивото на тази подкрепа при избора на насоки за кариера. Други предизвикателства включват относително тесните интереси на биотехнологичните и фармацевтичните индустрии в изследванията на хранителната алергия в сравнение с други имунно-медиирани заболявания. Например, проучване на базата данни на федералните клинични изпитвания разкри само шест терапевтични интервенционни изпитвания, две от които са спонсорирани от индустрията. За щастие последните постижения могат да направят областта по-привлекателна за академичните следователи и индустрията. Те включват разработването на нови и усъвършенствани животински модели и развиващото се разбиране на молекулните механизми, свързани с хранителната алергия и анафилаксията. Този напредък трябва да даде възможност за идентифициране на нови терапевтични цели и тяхната предклинична оценка.

Изследванията в областта на хранителната алергия също се възползваха от щедрата подкрепа на благотворителните организации и групите за застъпничество. Тази подкрепа е била инструмент за създаване на редица университетски базирани програми за изследване на хранителни алергии и значително подобрява възможностите на академичната общност да провежда изследвания, спонсорирани отчасти от общността.

По-голямата част от добре характеризираните инхаланти и хранителни алергени са водоразтворими протеини. Последните изследвания обаче показват, че липидите и липид-въглехидратните комплекси (например, гликолипиди, извлечени от ципър полени) могат да предизвикат имунни и алергични реакции. Въпреки че липидните хранителни алергени все още не са идентифицирани, нови проучвания разкриха молекулярните пътища, чрез които липидите и гликолипидите могат да активират имунната система.

Клетките, които експресират повърхностния маркер CD4, представляват обща подгрупа от Т-лимфоцитите, известни като Т-хелперни клетки, които циркулират в кръвта. Последните наблюдения показват, че приблизително 60% от белодробните CD4 + клетки при пациенти с умерена до тежка персистираща астма могат да бъдат не конвенционални CD4 + Т помощни клетки, но специален тип лимфоцит, наречен естествен убиец Т (NKT) клетка 1. NKT Клетките участват в имунния отговор към инфекциозни агенти и са показани в миши модели, които участват в развитието на астма. NKT клетките представляват много рядка популация от циркулиращи Т клетки и се активират от специален набор от протеини (CD1d) на повърхността на антиген-представящите клетки, които показват липиди и гликолипиди на имунната система. Тези наблюдения, плюс асоциацията на хранителната алергия и астма, предполагат, че гликолипидните алергени и NKT клетките могат да бъдат включени в други алергични заболявания, включително хранителна алергия.

Последните постижения също укрепиха разбирането ни за структурата на протеиновите алергени и как те взаимодействат с IgE антитела. Протеинови структури могат да бъдат широко проучени чрез съвременни технологии, като рентгенова кристалография и ядрено-магнитен резонанс, които са способни да разкрият триизмерни структури и протеинови протеинови взаимодействия на атомно ниво. След това структурната информация може да бъде използвана за идентифициране на терапевтични цели и проектиране на нови лекарства. Подобни прозрения на структурата също могат да бъдат важни за разбирането на взаимодействията между хранителните алергени и IgE антителата към храната. Тези антитела разпознават структури, наречени епитопи, в рамките на хранителни алергени, които могат да бъдат от два различни типа: линейни епитопи и конформационни епитопи. Как имунната система възприема тези отделни епитопи изглежда важна за хранителната алергия. Лица с персистираща алергия към мляко, яйце и фъстък имат IgE антитела, които разпознават предимно линейни епитопи, докато тези с преходна алергия разпознават по-висок дял конформационни епитопи. Анализът на епитопната селекция може евентуално да позволи полезни прогнози за бъдещия курс на хранителна алергия към отделните субекти и да осигури прозрения за нови терапевтични подходи.

Други проучвания показват, че пациенти с анамнеза за тежка алергия към фъстъци имат IgE антитела, които разпознават по-широк диапазон и по-голям брой отделни епитопи, отколкото тези с по-леки реакции. Това по-голямо IgE разнообразие корелира с по-високи нива на флейтинг предизвикано от алерген освобождаване на възпалителни медиатори от базофили, вид бели кръвни клетки, участващи в алергично възпаление.

В миналото имало малко модели на мишки с хранителна алергия, тъй като е трудно да се индуцира IgE антитяло чрез орално приложение на алерген. През последните няколко години изследователите, подкрепяни от специалистите, са разработили и характеризирали миши модели на алергия към човешка храна и свързаните с нея синдроми, като еозинофилен гастроентерит. Въпреки че моделите на гризачи за хранителни алергии не имитират всички признаци на хранителната алергия при хората, някои от по-новите модели показват важни характеристики на човешкото заболяване. Като такива те трябва да бъдат полезни за предклинична оценка на нови стратегии за лечение и превенция и за определяне на молекулни и клетъчни механизми, които могат да доведат до нови посоки в изследванията на хранителната алергия.

Проучвания на стомашно-чревния имунитет показват, че нормалният отговор към храни е оралната толерантност, състояние на имунологична неотзивчивост, което се установява и поддържа от сложната връзка между микробната флора в червата и имунните клетки на чревната лигавица. Нова концепция е, че чревните микроби и техните продукти активират клетките на вродената имунна система, генерирайки сигнали, които силно потискат развитието на алергични реакции към храни. Тези инхибиторни сигнали служат за поддържане на оралната толерантност.

Наличието на по-информативни животински модели несъмнено ще улесни висококачествени изследвания, които не могат да се извършват при хора; Това изследване включва проучвания на начините на експозиция, механизмите на имунния отговор на червата и ролята на мукозната бариера при индуцирането, поддържането и загубата на устната толерантност.

Единият имунотерапиен подход, който се проучва при мишки и по-големи животински модели, е да се използва химерен хибриден протеин, съставен от част от друг клас човешко антитяло IgG, слят с основния котешки алерген Fel d1. Това и свързаните конструкти са разработени въз основа на скорошни прозрения по отношение на сигнализиращи пътища, които намаляват регулирането на IgE-медиираните отговори. Този подход е ефективен при блокиране на кожната и системна реактивност на Fel d1, когато се прилага на хуманизирани мишки.

Друг подход при модел на мишка е използването на бактерии, конструирани да произвеждат рекомбинантни и модифицирани фъстъчени протеини. Фъстъците протеини са модифицирани, така че те са по-малко вероятно да предизвикат алергични реакции. Тези бактерии след това се загряват топлинно, след което се администрират ректално на мишки. Това експериментално лечение модифицира мишия имунен отговор и защитени фъстъчени алергични мишки от алергични реакции към фъстъци.

Астмата е рисков фактор за тежки алергични реакции към храни, но само ограничените епидемиологични данни разглеждат връзката между астмата и хранителната алергия. Също така, имаме малко прозрения относно разпространението и честотата на хранителните алергии в генетично или демографски групи от населението. Едно интригуващо наблюдение засяга децата, живеещи в нашите градски райони – група, за която е известно, че има високо разпространение на астма и висока заболеваемост от астма, но се смята, че има относително ниска честота на някои имунологични заболявания, включително хранителна алергия. Неотдавнашният ретроспективен анализ обаче, който стана възможен чрез достъп до клинични проби, получени през 90-те години на миналия век, като част от изследванията на Националната кооперативна астрономия за космонавти в космоса, разкрива нова светлина по този въпрос. Този анализ предполага, че хранителната алергия може всъщност да бъде основно съпътстващо заболяване сред децата в града с астма, тъй като около половината от тези лица са имали откриваеми IgE антитела към храни. По този начин сенсибилизирането на хранителни алергени е преобладаващо при деца в центъра на града с астма и изглежда е свързано както с повишената хоспитализация, така и с необходимостта от лечение със стероиди.

Малко проучвания се отнасят до предсказващи фактори за тежки реакции, но има ограничени клинични данни. Индивидите, които изискват само малка доза храна за предизвикване на хранителни алергични реакции (т.е. нисък праг), имат повишен риск от тежки системни реакции към тази храна. Въпреки това, точните биологични отговори, които определят тези прагове, все още не са известни. Докато по-високите нива на IgE антитела към храната прогнозират вероятността от алергична реакция при излагане на тази храна, нивата на IgE антитела не предсказват тежестта на реакцията.

Редица скорошни проучвания осигуряват интригуващи прозрения в корелатите на клиничната тежест, които, ако бъдат потвърдени, могат евентуално да служат като клинично полезни биомаркери или показатели за тежест на хранителната алергия. Както бе споменато по-горе, броят на алергенните епитопи, разпознати от дадено лице, може да предвиди тежестта на хранителните алергични реакции. Друго скорошно проучване показва, че кръвните нива на ензим, наречен ацетилхидролаза за активиране на тромбоцитите (PAF-AH), могат да бъдат намалени при пациенти с анафилактични реакции към фъстъците в сравнение със здрави индивиди и при деца с нефатални тежки реакции към фъстъците. Необходими са допълнителни проучвания за определяне на възпроизводимостта на това откритие и за откриване дали сходните дефекти също повишават риска от анафилаксия.

Последните постижения, включително завършването на Проекта за човешкия геном и Международния проект HapMap, многонационални усилия за идентифициране и каталогизиране на генетичните прилики и различия в човешките същества създават възможности за дефиниране на генетиката на хранителната алергия при хората. Неотдавнашен пример за връзка между генетичната вариабилност и алергичните нарушения се отнася до филаггрин, протеин, който поддържа функция на кожата и мукозната бариера. Атопичният дерматит и астмата са силно свързани със загубата на функция в генът на филаггрин. Понастоящем връзката на филаггрин с хранителната алергия, ако има такава, не е известна. В други проучвания е показано, че подмножество от деца с японски произход, диагностицирани с атопичен дерматит и хранителна алергия, имат вариант на гена, кодиращ серин протеазния инхибитор Krazal тип 5 (SPINK5). Подобно на ситуацията с филаггрин, SPINK5 допринася за поддържането на кожната бариера.

Еозинофилен езофагит е новопоявяващо заболяване, с честота от около един на 10 000 деца на година. Има висока степен на асоцииране с атопични заболявания (70%), включително хранителна алергия (46%). Геномният анализ от езофагеални биопсии показва подчертано повишена експресия на набор от гени, участващи в биологията на еозинофилите, особено генът за еотаксин-3, молекула, която привлича еозинофилите до местата на възпаление. Не само има забележима експресия на еотаксин, но и възможна генетична връзка с чувствителността към заболяването, свързана с единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) в еотаксиновия ген.

Последните наблюдения подкрепят заключението, че в изследванията за превенция на хранителната алергия могат да бъдат проучени редица нови подходи. Едно европейско проучване показва, че при деца с алергичен ринит имунотерапията с алергени във въздуха може да предотврати или забави появата на астма, но не са провеждани сравними проучвания в областта на хранителната алергия. Друго проучване показа, че високите нива на експозиция на алергени за кучета и котки в ранна детска възраст намаляват развитието на алергия. Този ефект може да бъде медииран от самите алергени от кучета и котки или от микробни продукти като ендотоксини, които се носят от домашни любимци и селскостопански животни. Ендотоксините са мощни активатори на вродените имунни отговори, които могат да отклонят имунните реакции далеч от развитието на алергии. По този начин, според възникващата концепция, наречена хигиенна хипотеза, високите нива на експозиция на домашни любимци и селскостопански животни водят до излагане на микробни продукти, включително ендотоксини, и могат да обусловят развиващата се имунна система към неалергично състояние.

Клинични изпитвания за предотвратяване и лечение на хранителна алергия

Други епидемиологични изследвания съобщават, че ранното излагане на фъстъци е свързано с забележително ниски нива на алергия към фъстъци. Например, повече от 90 процента от израелските деца ядат популярна закуска за фъстъци, започваща през първата година от живота си. За разлика от тях, малките деца в Съединените щати, Европа и Австралия обикновено избягват фъстъците или консумират сравнително малки количества. Преобладаването на алергията с фъстъци в Израел е 0,04%, което е приблизително 10-20 пъти по-ниско, отколкото в Съединените щати, Европа и Австралия. Независими наблюдения показват, че имунологичният и клиничният отговор на фъстъчните алергени също могат да зависят от методите на готвене и приготвяне; Печене фъстъци при високи температури изглежда да промени структурата на алергени, евентуално ги направи по-алергични.

Взети заедно, тези открития предполагат, че експозицията на алергени с висока доза в началото на живота може да попречи на развитието на IgE антитяло към този алерген. Тези възможности допълнително се потвърждават от експерименти с гризачи, показващи, че оралното или друго лигавично излагане на алерген стимулира устната толерантност, особено при новородени гризачи.

Понастоящем theernment подкрепя две клинични изпитвания и свързаните с тях механистични изследвания на експозицията на алергени в ранния живот и нейните ефекти върху развитието на алергични заболявания, включително хранителна алергия. В първото проучване, което е съсредоточено специално върху хранителния алерген, избягването на фъстъците ще бъде сравнено с ежедневната консумация на фъстъци, включително фъстъците, популярни сред израелските деца. Проучването ще определи дали това лечение предотвратява развитието на фъстъчена алергия при деца на възраст от четири до десет месеца. Във второто проучване ежедневната орална лигавична имунотерапия с алергени от тревни, котки и домашни прахчета ще бъде предоставена за една година на деца на възраст 18-30 месеца. Тези деца ще бъдат оценени за развитие на алергия към тестваните алергени, към други алергени, включително хранителни алергени, както и към развитие на сезонен и многогодишен ринит и астма.

Няколко клинични проучвания са демонстрирали осъществимостта на подходи, основаващи се на имунитета, за лечение на хранителна алергия, а по-нататъшни изследвания са в ранните фази на планиране. Един подход се изразява в понижаване на нивата на IgE антитела и броя на техните рецептори върху мастоцити и базофили чрез използване на моноклонални антитела, които се свързват с човешки IgE (анти-IgE антитела). Едно такова моноклонално антитяло, омализумаб, наскоро беше лицензирано от Американската администрация по храните и лекарствата) за лечение на астма. В едно проучване пациентите с алергия към фъстъци са групирани според тяхната чувствителност към перорално хранене с фъстъци и след това се разпределят на случаен принцип, за да получат или плацебо, или отделни дози моноклонално анти-IgE антитяло, за което се смята, че е подобно на лекарството, , Високите дози от моноклоналното антитяло повишават прага за алергична реакция към предизвикателство за устни фъстъци от около половината от фъстъците до девет фъстъци – промяна, която обикновено се счита за клинично значима. Тези резултати представляват най-ясните доказателства, че подходите, основани на имунитета, имат потенциална стойност при лечението на тежка хранителна алергия, дори и само за да се намали тежестта на реакциите при инцидентна експозиция. Обаче, ще е необходима допълнителна оценка на тази терапия, тъй като подгрупа от субектите не са увеличили прага си в отговор на лечението с анти-IgE антитела.

За разлика от подкожната имунотерапия с алергени от въздуха и инсектицидната отрова, подкожното инжектиране на хранителни алергени се свързва с неприемливо високи нива на тежки алергични реакции. Следователно, са разработени допълнителни подходи, които да позволят да се процедират имунотерапия с хранителни алергени. Те включват администриране на алергени през лигавицата, а не подкожния начин; Химична модификация или рекомбинантно генно инженерство за модифициране на алергенни структури; Използване на пептидни фрагменти, а не на интактния протеинов алерген; И провеждането на проучвания за имунотерапия с алерген под защитен чадър, осигурен от анти-IgE моноклонално антитяло. В подкрепа на последния подход, едно скорошно проучване, спонсорирано от специалиста и индустриален партньор, показва, че предварително лекуваните възрастни с алергичен ринит на амброзия с одобрено с термина моноклонално анти-IgE антитяло им позволява да претърпят имунна терапия (тип имунотерапия, Бързо увеличаване на дозата на амброзия в продължение на часове) с петкратно по-нисък риск от анафилаксия при инжектирането на алерген на амброзия.

В друго партньорство в областта / индустрията алергеният амброзия е химически свързан с малки имуностимулиращи части от бактериална ДНК, които активират компонент на вродената имунна система. Този конюгат е прилаган подкожно на възрастни с алергии от амброзия преди началото на сезона на амброзия. В сравнение с плацебо групата, лекуваните с конюгат субекти показаха значително намалени симптоми, подобрение, което продължи през следващия сезон на амброзия, една година след прекратяване на лечението. Ако неговата безопасност и ефикасност могат да бъдат потвърдени, подобен подход може да се адаптира към хранителните алергени.

Както беше отбелязано, един обещаващ подход е да се администрират алергени по лигавичния път, тъй като доставката на алергени на лигавицата очевидно индуцира защитен имунен отговор с подчертано намален риск от системни алергични реакции. Изследванията на мукозния път включват ректалното приложение при мишки на мутирали фъстъчени протеини, споменати по-горе. Досега човешките проучвания са използвали перорална терапия или сублингвална имунотерапия (SLIT). SLIT при хора се свързва с значително намален риск от провокиране на сериозни нежелани реакции след прилагане на алерген. SLIT намалява симптомите на алергичен ринит и, очевидно, астма. Механизмите, чрез които SLIT намалява алергичните симптоми, са неизвестни, но този подход е използван успешно в Европа и е подложен на опити в Съединените щати. Едно проучване показва, че SLIT може да бъде безопасно и ефективно при лечението на пациенти с алергия от лешници.

Други проучвания изследват неспецифични алергенни терапии, а именно пробиотици и китайски билкови лекарства. Пробиотиците са живи микроорганизми, като например видовете Lactobacillus, които могат благоприятно да повлияят на гостоприемника чрез подобряване на баланса на чревните микроби. Пробиотиците присъстват в ферментирали храни като кисело мляко. Ограничени експериментални данни предполагат, че пробиотиците, приложени в началото на живота на бебета с висок риск от развитие на алергични заболявания, могат да предотвратят или забавят появата на атопичен дерматит. При модели на мишки пробиотиците могат да овлажняват определени имунно-медиирани възпалителни заболявания, включително експериментален колит. Основните механизми са неясни, но могат да включват директно стимулиране на вродения имунен отговор и / или потискане на адаптивен алергичен имунен отговор. При модели на мишки китайските билкови лекарства блокират анафилаксията, предизвикана от фъстъците, дори няколко седмици след спирането на терапията. Механизмите, чрез които това се случва, не са напълно разбрани. Нито пробиотици, нито китайски растителни лекарства не са тествани в проучвания при хора за предотвратяване или лечение на хранителна алергия.

Панелът идентифицира няколко текущи пречки пред провеждането на клинични изпитвания за хранителна алергия. Те включват

Що се отнася до последната точка, групата обсъди два предложени общи проекта за изучаване и мерки за изхода.

Препоръки

Свързани връзки

ПРИЛОЖЕНИЕ А

В първия вид проучване изследователите ще оценят безопасността и ефикасността на кандидатстващите лекарства при поставянето на двойно-сляпо, плацебо-контролирано хранене (DBPCFC), единственият метод, който позволява оценка на безопасността на пациента, който консумира определена храна Условия, при които рисковете могат да бъдат сведени до минимум. Този проект на проучването включва наблюдение при внимателно наблюдавани условия и медицински надзор, но включва рискове, свързани с хранителните предизвикателства. Дори и при опитни изследователски центрове за хранителна алергия приблизително 25% от ДБЦКФК са свързани с умерено тежки реакции. Поради рисковете, присъщи на DBPCFCs, процедурата се извършва само от опитни изследователи, които наблюдават внимателно субектите по време и след провокацията на храната и предприемат ранно, окончателно лечение на алергичните реакции. Тези мерки ограничават тежестта на реакциите. Under these controlled conditions, epinephrine is used in approximately 10 percent of subjects with allergic reactions; there have been no fatal reactions in more than 5,000 oral food challenges performed by the experienced investigators in the theernment Consortium of Food Allergy Research.

The second study design would assess safety and efficacy of drug vs. placebo in decreasing the frequency and severity of adverse reactions to accidental food allergen exposure. The latter study design eliminates the risks of DBPCFC, but requires large numbers of subjects to be followed for relatively long times. This study design also introduces confounding factors related to the lack of a controlled or documented exposure history and management of adverse events by physicians and emergency medical technicians not directly involved in the study. It is possible that each study design may have an appropriate role at different stages of drug development and licensure.

The Expert Panel organized its recommendations into five areas

The Panel recommends that the Secretary of Health and Human Services direct theernment and theernment to resolve impediments to the design and conduct of clinical trials for the prevention and treatment of food allergy. The Panel recommends that the agencies establish regular meetings as a mechanism to identify the critical issues and develop solutions, and submit a written update to the agency heads on progress at the end of one year. The Panel identified the following issues that need formal or informalernment guidance in order to facilitate the design of food allergy clinical trials, accelerate progress in this area, and encourage additional research sponsors

The Expert Panel recommends that the Secretary of Health and Human Services direct theernment to evaluate promising new approaches in the prevention and treatment of food allergies in clinical studies and clinical trials. Promising approaches may include, but not be limited to

Предотвратяване

лечение

Prevention and Treatment of Severe Food Allergic Reactions or Food-Induced Anaphylaxis

Interventions to Treat Eosinophil-Associated Mucosal Syndromes

The Expert Panel recommends that the Secretary of Health and Human Services direct theernment to investigate epidemiological, genetic, developmental, environmental and pathogenetic relationships between

Epidemiologic and genetics studies may include, but not be limited to

The Expert Panel recommends that the Secretary of Health and Human Services direct theernment to facilitate and promote investigator-initiated and solicited research on

Allergen Structure

Animal Models

The Expert Panel recommends that the Secretary of Health and Human Services direct theernment to determine the feasibility and utility of a national and international registry of food-induced allergic reactions, including the use of existing datasets; expansion of asthma studies to include these data; and opportunity costs.

Rob C. Aalberse, Ph.D.; University of Amsterdam; Amsterdam, The Netherlands

Kathleen Barnes, Ph.D.; Johns Hopkins University School of Medicine; Baltimore, MD

Stephen J. Galli, M.D. (Co-chair); Stanford University School of Medicine; Stanford, CA

Raif S. Geha, M.D.; The Children’s Hospital; Boston, MA

Susan L. Hefle, Ph.D.*; University of Nebraska Department of Food Science and Technology; Lincoln, NE

Patrick G. Holt, Ph.D., D.Sc., F.R.C.Path.; Telethon Institute for Child Health Research; Subiaco, Australia

Marc Jenkins, Ph.D.; University of Minnesota School of Medicine; Minneapolis, MN

Jean-Pierre Kinet, M.D.; Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Institutes of Medicine; Boston, MA

Gideon Lack, M.D.; Evelina Children’s Hospital, St Thomas’ Hospital; London, United Kingdom

Mark Larché, Ph.D.; Imperial College Faculty of Medicine; London, United Kingdom

Donald Leung, M.D, Ph.D.; National Jewish Medical and Research Center; Denver, CO

Lloyd Mayer, M.D.; Медицинско училище Mount Sinai; New York, NY

Dean D. Metcalfe, M.D. (Co-chair); National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Cathryn R. Nagler-Anderson, Ph.D.; Масачузетска болница; Charlestown, MA

Carole Ober, Ph.D.; The University of Chicago; Chicago, IL

Marc Rothenberg, M.D, Ph.D.; University of Cincinnati College of Medicine; Cincinnati, OH

Hugh Sampson, M.D.; Медицинско училище Mount Sinai; New York, NY

Scott H. Sicherer, M.D.; Mount Sinai Hospital, Box 1198; New York, NY

Gary A. Van Nest, Ph.D.; Dynavax Technologies Corporation; Berkeley, CA

*Deceased

Amal Assa’ad, M.D.; Медицински център “Детска болница” в Синсинати; Cincinnati, OH; American College of Allergy, Asthma & Immunology (ACAAI) Representative

Mr. David Bunning; President, Bunning Food Allergy Foundation; Lake Forest, IL

Mr. Mo Mayrides; Asthma and Allergy Foundation of America (AAFA); Washington, DC

Ms. Anne Munoz-Furlong; The Food Allergy & Anaphylaxis Network (FAAN); Fairfax, VA

Ms. Catherine Nnoka; International Life Sciences Institute; Washington, DC

APPENDIX B (Agenda)

Mr. Robert M. Pacenza; Food Allergy Initiative; New York, NY

Thomas A.E. Platts-Mills, M.D., Ph.D.; University of Virginia Medical Center; Charlottesville, VA; American Academy of Allergy Asthma & Immunology (AAAAI) Representative

Mary Jane Selgrade, Ph.D.; Environmental Protection Agency; Research Triangle Park, NC

Barbara A. Solan, R.N.; Member of the public; Saline, MI

Howard Sosin, Ph.D.; Founder, Clarissa Sosin Foundation; Fairfield, CT

Joseph F. Urban, Ph.D.; United States Department of Agriculture; Beltsville, MD

Ms. Carole Cole; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Gang Dong, M.D., Ph.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Matthew Fenton, Ph.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Ms. Michelle M. Grifka; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Charles Hackett, Ph.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Travis Hauguel, M.S.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Stephen James, M.D.; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases,ernment; Bethesda, MD

Joy Laurienzo, R.N.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Stefano Luccioli, M.D.; Office of Food Additive Safety, CFSAN/Food and Drug Administration; College Park, MD

Ms. Jean McKay, M.L.S.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

James McNamara, M.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Michael Minnicozzi, Ph.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Marshall Plaut, M.D .; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Lawrence Prograis, M.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Cristian Rodriguez, M.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Annette Rothermel, Ph.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Daniel Rotrosen, M.D .; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Richard T. Sawyer, Ph.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Captain Ernestine Smartt, R.N.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Dana Smith, J.D.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Mary Smolskis, R.N.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases,ernment; Bethesda, MD

Bethesda North Marriott Hotel; 5701 Marinelli Road; Rockville, Maryland 20852

7:30 a.m. Arrival/Sign In; Continental Breakfast

8:00 a.m. Welcome, Purpose of this Meeting; Daniel Rotrosen, M.D., Director, Division of Allergy, Immunology and Transplantation, theernment,ernment

8:10 a.m. Introduction: Nature and Scope of the Problem; Discussion Leaders: Stephen Galli, M.D., Stanford and Dean Metcalfe, M.D., theernment

8:30 a.m. Review ofernment Food Allergy Portfolio; Richard Sawyer, Ph.D., theernment and Marshall Plaut, M.D., theernment

9:00 a.m. Consortium of Food Allergy Research; Hugh Sampson, M.D., Mount Sinai*

9:30 a.m. Break

9:45 a.m. Allergen Structure and Its Implications for Bioengineered Foods; Rudolf Valenta, M.D., University of Vienna**

10:30 a.m. Pathogenesis and Thresholds; Susan Hefle, Ph.D., University of Nebraska Lincoln

11:15 a.m. Genetics of Food Allergy; Carole Ober, Ph.D., University of Chicago

12:00 p.m. New Therapeutic Approaches to Food Allergy; Donald Leung, M.D., Ph.D., National Jewish Medical and Research Center

12:45 p.m. Working Lunch, discussion of breakout sessions; Stephen Galli, M.D., Stanford and Dean Metcalfe, M.D., theernment

1:30 p.m. Breakout Sessions I

Severe Reactions and Anaphylaxis; Gideon Lack, M.D., St. Mary’s Hospital, chair, Stephen Galli, M.D., Stanford, co-chair, Lloyd Mayer, M.D., Mt. Sinai, Dean Metcalfe, M.D., theernment.

Antigen Structure; Rob Aalberse, Ph.D., Sanquin Research, chair, Rudolf Valenta, M.D.**, University of Vienna, co-chair, Jean-Pierre Kinet, M.D., Beth Israel Hospital, Cathryn Nagler-Anderson, Ph.D., Massachusetts General Hospital.

Atopic Dermatitis; Raif Geha, M.D., Ph.D., Children’s Hospital Boston, chair, Donald Leung, M.D., Ph.D., National Jewish, co-chair, Hugh Sampson, M.D.*, Mt. Sinai, Mark Larche, Ph.D., Imperial College London.

Genetics of Food Allergy; Kathleen Barnes, Ph.D., Johns Hopkins University, chair, Carole Ober, Ph.D., University of Chicago co-chair, Marc Rothenberg, M.D., Ph.D., University of Cincinnati, Gary Van Nest, Ph.D., Dynavax.

Thresholds; Scott Sicherer, M.D., Mount Sinai chair, Susan Hefle, Ph.D., University of Nebraska Lincoln co-chair, Patrick Holt, Ph.D., University of Western Australia, Marc Jenkins, Ph.D., University of Minnesota.

3:00 p.m. Break

3:45 p.m. Review of Breakout Sessions I and Recommendations; Discussion Leaders: Stephen Galli, M.D., Stanford and Dean Metcalfe, M.D., theernment,ernment.

5:15 p.m. Adjourn

6:30 p.m. Dinner; Tragara (Restaurant); 4935 Cordell Avenue; Bethesda, MD 20814

7:30 a.m. Arrival/Sign In; Continental Breakfast

8:00 a.m. Breakout Sessions II

Animal Models of Food Allergy; Cathryn Nagler-Anderson, PhD. Mass General, chair, Raif Geha, M.D., Children’s Hospital, co-chair, Stephen Galli, M.D., Stanford, Susan Hefle, Ph.D., University of Nebraska.

Eosinophils and Mucosal Syndromes; Marc Rothenberg, M.D., Ph.D., Children’s Hospital, Cincinnati, chair, Lloyd Mayer, M.D., Mount Sinai, co-chair, Rob Aalberse, Ph.D., Sanquin Research, Dean Metcalfe, M.D., theernment.

Novel Therapeutic Approaches; Jean-Pierre Kinet, M.D., Beth Israel Boston, chair, Gary Van Nest, Ph.D., Dynavax, Co-chair, Donald Leung, M.D., Ph.D., National Jewish, Carole Ober, Ph.D., University of Chicago.

Respiratory Allergy and Food Allergy; Mark Larche, Ph.D., Imperial College London, chair, Hugh Sampson, M.D., Mount Sinai, co-chair, Kathleen Barnes, Ph.D., Johns Hopkins University, Scott Sicherer, M.D., Mount Sinai.

Tolerance and Food Allergy; Patrick Holt, Ph.D., University of Western Australia, chair, Marc Jenkins, Ph.D., University of Minnesota, co-chair, Gideon Lack, M.D., St. Mary’s Hospital, Rudolf Valenta, M.D.**, University of Vienna.

9:30 a.m. Break

9:45 a.m. Comments from the Audience

10:30 p.m. Review of Breakout Session II and Recommendations; Discussion Leaders: Stephen Galli, M.D., Stanford and Dean Metcalfe, M.D., theernment

12:45 p.m. Working Lunch, final summary discussion

1:15 p.m. Adjourn

*Hugh Sampson, M.D., Mount Sinai, was unable to attend the Panel meeting on the first day. His presentation, “Consortium of Food Allergy Research,” was made by Dr Scott Sicherer, Mount Sinai.

** Rudolf Valenta, M.D., University of Vienna was unable to attend the Panel meeting. His presentation, “Allergen Structure and Its Implications for Bioengineered Foods,” was made by Dr. Dean Metcalfe, theernment,ernment.

1 After the Food Allergy Expert Panel report was completed, further data were published indicating that NKT cells are not increased in asthma and that these cells represent less than 1% of the lung CD4+ cells. Other published studies demonstrated significant increases in NKT cells in subjects with moderate to severe asthma, but the total number of NKT cells was less than 1% of the lung CD4+ cells. Despite these differing observations, the role of NKT cells in allergic diseases, including food allergy, merits further investigation.